在临床治疗中，一些浸润深、体积大、部位复杂、手术/放疗可能性低的恶性肿瘤难以治愈。光动力/光热疗法（PDT/PTT）因其无创性、显著的肿瘤穿透深度和可忽略的副作用而被用于治疗此类肿瘤。一方面，近红外二区（NIR-II）激光照射具有深度穿透（1064 nm激光大于1厘米）和高最大允许曝光（ 1064 nm激光是1.0 W cm−2）优势。另一方面，可在缺氧肿瘤的缺氧微环境要求光敏剂应为PDT的I型材料。那么，有无可能开发出近红外二区的PDT的I型光敏剂并应用于癌症治疗呢？近日，中国科学院大学的黄辉教授（点击查看介绍）团队通过调控硫族元素，制备了一种可用于乏氧条件下的近红外二区光动力一型的光敏剂，并发现其具有良好的肿瘤治疗效果。
三线态有机半导体材料在生物、发光、光伏等方面都具有重要的应用前景。产生三重态激子需要提升系间窜越（ISC）的速率常数（kISC）。一般来说，有两种方法可以增强ISC过程。一种是通过增强分子内电荷转移（ICT）态来减小单重态和三重态之间的能级差（ΔEST），这已被广泛用于开发热激活延迟荧光和PDT材料。另一种方法是通过在半导体聚合物中引入重原子，如碘、硒、碲等，来扩大单重态和三重态之间的自旋轨道耦合（SOC）常数（ξ）。I型PDT是光敏剂的三重态激子，将电子传输到基态氧（3O2）以形成超氧阴离子自由基（O2•−)，也包括通过超氧歧化和Franck-Condon转变形成过氧化氢和羟基自由基（HO•），这需要被允许的电子转移（吉布斯自由能变化，ΔG < 0）。相比之下，II型PDT是将光敏剂三重态激子的能量转移到3O2，形成单线态氧（1O2），而这需要最低三重态激发态（T1）的能量高于氧敏化阈值0.98 eV。 一般来说，II型PDT的速度比I型PDT快得多。当能级符合要求时，PDT更倾向于II型PDT而不是I型PDT。因此，尽管有一些NIR-II区PDT/PTT光敏剂已用于癌症治疗，目前还没有NIR-II的I型PDT/PTT有机/聚合物光敏剂的报道。
在前期的工作中，黄辉教授团队以含碲材料为切入点，设计并合成了一系列含碲半导体有机/高分子材料，并系统地研究了该类材料的三线态性质和应用。（Angew. Chem. Inter. Ed., 2020, 59, 12756; 2018, 61, 1359. Sci. Bull., 2020, 65, 1580. Sci. China Chem., 2019, 62, 897. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2019, 19, 17884; 2018, 10, 1917; 2016, 8, 34620. ChemPhysChem, 2019, 20, 2600. J. Power Sources, 2018, 401, 13.)
在本工作中，黄辉教授团队以噻吩异靛蓝衍生物为电子受体单元，分别以噻吩、硒吩和碲吩作为电子给体单元开发出三种窄带隙半导体聚合物（PTS, PTSe和PTTe）（图1）。给体-受体策略实现的强大ICT功能，不仅将光吸收范围扩展到NIR-II区域，而且通过重原子（硒和碲）的引入，kISC显著增强，促进了三重态激子的产生。通过将纳米颗粒的最高占据分子轨道和最低未占分子轨道的能级与活性氧物种的氧化还原电位比较，表明PTS, PTSe和PTTe能够产生O2•−。调节硫族元素后，最低三线激发态的能量不足以将3O2敏化为1O2。PTS、PTSe或PTTe与3O2之间的吉布斯自由能变化小于零，这有利于通过分子间电子转移（IET）实现I型PDT（图2）。正如预期的那样，基于碲吩的PTTe纳米颗粒在体外常氧和缺氧条件下都表现出优异的生物相容性和前所未有的NIR-II（1064 nm）I型光动力/光热性能，可有效抑制体内4T1肿瘤增殖。
图1. 近红外二区光动力治疗I型光敏剂用于乏氧条件下的光热和光动力治疗。图片来源：Adv. Mater.
黄辉教授团队指出合适的最低未占分子轨道能级和吉布斯自由能变化小于零的判断标准，不仅为近红外二区一型光敏剂的设计提供了方案，而且促进了光敏剂设计的理论发展。
图2. PTS (a)、PTSe (b)和PTTe (c)的激发态的激发能和它们之间的自旋-轨道耦合常数； PTS（d）、PTSe（e）和PTTe（f）的吉布斯自由能变化。
图片来源：Adv. Mater.
这一成果近期发表在Advanced Materials 上，文章的第一作者是中国科学院大学材料科学与光电技术学院和深圳市第二人民医院的博士后温凯凯，共同第一作者为深圳市第二人民医院的谭回教授，通讯作者为中国科学院大学黄辉教授、彭谦教授和深圳市第二人民医院谭回教授、蔡晓东主任。
该项目得到了国家自然科学基金委、广东省自然科学基金委、北京市自然科学基金委、深圳市科技创新委员会和中央高校基本科研业务费专项资金资助。
论文信息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202108146
Achieving Efficient NIR-II Type-I Photosensitizers for Photodynamic/Photothermal Therapy upon Regulating Chalcogen Elements. Kaikai Wen, Hui Tan, Qian Peng, Hao Chen, Han Ma,Lu Wang, Aidong Peng, Qinqin Shi, Xiaodong Cai, Hui Huang. Adv. Mater. 2022, 2108146. DOI: 10.1002/adma.202108146
黄辉博士简介
黄辉，中国科学院大学教授、博士生导师。国家杰出青年科学基金获得者。中国科学院化学研究所硕士毕业，2008年获得达特茅斯学院化学博士学位。随后跟随西北大学的Tobin Marks教授从事博士后研究。2010年加入美国康菲石油公司（现菲利普斯66石油公司）全球研发中心从事有机太阳能电池的研发工作，2013年11月回国工作至今。
长期从事有机/高分子半导体材料合成及应用研究，主要有光伏材料与器件、光电传感、生物检测与治疗等。在包括Nature Chem., Nature Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Inter. Ed., Adv. Mater.等多个国际期刊上发表论文90余篇。曾获得中科院前沿研究-青年拔尖人才，中科院优秀导师奖、朱李月华优秀教师奖等。
https://www.x-mol.com/university/faculty/45911
科研思路分析
Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？
A：如上所述，最初的目的就是为了设计出具有高穿透深度、可用于乏氧肿瘤环境的新型光敏剂。近红外二区共轭聚合物材料可以满足光敏剂高穿透深度的要求，一型光敏剂非常适合在乏氧环境中有效工作。因此，我们选取了吸电子能力强的噻吩异靛蓝作为电子受体单元，选取噻吩、硒吩和碲吩分别作为电子给体单元，设计出近红外二区的半导体聚合物材料。强烈的分子内电荷转移作用保证了半导体聚合物材料的近红外二区吸收，缩小了单线激发态和三线激发态的能级差；重原子的引入促进了自旋轨道耦合常数的增加，这合起来增强了系间窜越速率常数，为三线态激子的产生打下基础。最低三线激发态的能级小于基态氧气敏化的阈值不能生成单线态氧，光敏剂与基态氧气间的电子转移过程是允许的，有利于电子转移过程的发生。因此就设计出了近红外二区的光动力一型的新型光敏剂用于深部肿瘤的光热和光动力治疗。
Q：研究过程中遇到哪些挑战？
A：本项研究中最大的挑战是如何控制半导体共轭聚合物的紫外可见近红外吸收、合适的最高占据分子轨道能级和最低未占分子轨道能级，以获得合适的、具有电子转移过程的光敏剂。在这个过程中，我们团队在设计半导体聚合物过程方面的经验积累起了至关重要的作用。
此外，这项研究属于交叉学科的研究，其中需要不少理论计算和超快动力学方面的背景知识，而我们的团队主要来源于高分子化学和半导体材料专业，因此存在知识储备不足的挑战，未来希望有相关领域的研究者一起合作将研究推动到更高的层次。
Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？
A：该近红外二区的一型光敏剂不仅具有适宜的生物相容性，对于健康小鼠无毒无害；而且具有优异的光热和光动力性能，在小鼠肿瘤治疗方面表现优异。因此，对于浸润深、体积大、部位复杂、手术/放疗可能性低的恶性肿瘤具有潜在应用前景。我们相信这项研究成果将为肝癌、胰腺癌和皮肤癌等急需高穿深度的光敏剂的临床应用场景提供可靠的支撑，对医用光敏剂的发展产生巨大的推动作用。